Neuromodulation with Sub-Threshold Peripheral Electrical Stimulation as a Long-Term Therapy for Essential Tremor

Abstract

Pathological tremor severely disrupts everyday movement, transforming simple daily tasks into major challenges and often leading to social withdrawal and a reduced quality of life. Essential tremor (ET) is the most common disorder presenting with tremor, affecting an estimated 25 million people worldwide. Despite its high prevalence and significant socioeconomic impact, current management strategies remain insufficient. Pharmacological treatments frequently offer limited efficacy and are often discontinued due to side effects, while surgical interventions such as deep brain stimulation or ablative surgery are invasive, costly, and unsuitable for many patients, particularly the elderly. Consequently, there is a critical unmet need for safe, effective, and noninvasive alternatives for tremor management. The primary objective of this PhD Thesis is to investigate the potential of sub-threshold peripheral electrical stimulation (PES) as a noninvasive therapy for sustained tremor reduction in patients with ET. This work tests the hypothesis that personalised sub-threshold PES, delivered in synchrony with tremor activity, can engage afferent pathways and thereby modulate the abnormal neural circuits that drive tremor generation and propagation. To this end, this PhD Thesis examines the neurophysiological mechanisms underlying this modulation, evaluates the short-term clinical efficacy of customised PES in ET patients, and explores whether daily application over a two-week period can produce cumulative therapeutic benefits. Findings from this research indicate that sub-threshold PES induces plastic changes within the sensorimotor system. In healthy subjects, varying the timing of the stimulation selectively enhanced or suppressed inhibitory spinal circuits. To further characterise these modulatory effects, local vibration was introduced as an additional sensory input, revealing that its application reinforced the suppression of inhibition. In the clinical study conducted as part of this Thesis, active stimulation in ET patients resulted in a marked reduction in tremor severity of approximately 30%, according to clinical scales, whereas sham stimulation showed no comparable improvement. These clinical benefits were accompanied by neurophysiological evidence of reduced spinal excitability and oscillatory power in thalamic local field potentials, suggesting a distributed effect across multiple levels of the nervous system. Furthermore, daily application over a two-week period led to cumulative improvements in both clinical and functional measures, with tremor reduction reaching approximately 41%. Patient-reported outcomes confirmed that the therapy was well tolerated, with no side effects and positive satisfaction ratings. In conclusion, this PhD Thesis demonstrates that personalised sub-threshold PES is a viable and effective noninvasive intervention for the management of ET. The results suggest that the therapy exerts its effects through the modulation of both spinal inhibitory pathways and supraspinal circuits. Although the benefits were transient, with patients returning to baseline within five days after treatment cessation, the progressive improvement observed across sessions highlights the potential for this technique to serve as a long-term strategy for tremor management. This research addresses a significant therapeutic gap and lays the groundwork for future PES-based approaches that avoid the risks associated with surgery and the side effects of pharmacotherapy. RESUMEN El temblor patológico altera gravemente los movimientos cotidianos, convirtiendo las tareas diarias más simples en grandes retos y a menudo provocando un aislamiento social y una menor calidad de vida. El temblor esencial (TE) es el trastorno más frecuente que se manifiesta con temblor y se estima que afecta a 25 millones de personas en todo el mundo. A pesar de su elevada prevalencia y su importante impacto socioeconómico, las estrategias de tratamiento actuales siguen siendo insuficientes. Los tratamientos farmacológicos suelen ofrecer una eficacia limitada y a menudo se abandonan debido a sus efectos secundarios, mientras que las intervenciones quirúrgicas, como la estimulación cerebral profunda o la cirugía ablativa, son invasivas, costosas e inadecuadas para muchos pacientes, en especial aquellos de edad avanzada. En consecuencia, existe una necesidad crítica de alternativas seguras, eficaces y no invasivas para el tratamiento del temblor. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral es investigar el potencial de la estimulación eléctrica periférica (EEP) subumbral como terapia no invasiva para la reducción prolongada del temblor en pacientes con TE. Este trabajo analiza la hipótesis de que la EEP subumbral personalizada, aplicada en sincronía con la actividad del temblor, puede activar las vías aferentes y, de este modo, modular los circuitos neuronales anormales que generan y propagan el temblor. Con este fin, esta Tesis Doctoral examina los mecanismos neurofisiológicos que subyacen a esta modulación, evalúa la eficacia clínica a corto plazo de la EEP personalizada en pacientes con TE y explora si la aplicación diaria durante un periodo de dos semanas puede producir beneficios terapéuticos acumulativos. Los resultados de esta investigación indican que la EEP subumbral provoca cambios plásticos en el sistema sensoriomotor. En sujetos sanos, la variación de la sincronización de la estimulación potenció o suprimió de forma selectiva los circuitos espinales inhibitorios. Para caracterizar con mayor detalle estos efectos moduladores, se introdujo la vibración local como estímulo sensorial adicional, lo que reveló que su aplicación reforzaba la supresión de la inhibición. En el estudio clínico realizado como parte de esta Tesis, la estimulación activa en pacientes con TE consiguió una notable reducción de la gravedad del temblor de aproximadamente un 30%, según las escalas clínicas, mientras que la estimulación placebo no mostró una mejora comparable. Estos beneficios clínicos se vieron acompañados de evidencias neurofisiológicas de una reducción de la excitabilidad espinal y de la potencia oscilatoria en los potenciales de campo locales del tálamo, lo que sugiere un efecto distribuido a través de múltiples niveles del sistema nervioso. Además, la aplicación diaria durante un periodo de dos semanas condujo a mejoras acumulativas en las medidas tanto clínicas como funcionales, con una reducción del temblor que alcanzó aproximadamente el 41%. Las valoraciones de los propios pacientes confirmaron que la terapia fue bien tolerada, sin efectos secundarios y con niveles de satisfacción positivos. En conclusión, esta Tesis Doctoral demuestra que la EEP personalizada por debajo del umbral motor es una intervención no invasiva viable y eficaz para el tratamiento del TE. Los resultados sugieren que la terapia ejerce sus efectos a través de la modulación tanto de las vías inhibitorias espinales como de los circuitos supra-espinales. Aunque los beneficios fueron transitorios y los pacientes volvieron a valores basales a los cinco días tras el cese de la terapia, la mejora progresiva observada a lo largo de las sesiones destaca el potencial de esta técnica como estrategia a largo plazo para el tratamiento del temblor. Esta investigación aborda un importante vacío terapéutico y sienta las bases para futuros enfoques basados en la EEP que eviten los riesgos asociados a la cirugía y los efectos secundarios de la farmacoterapia.