Die intensivmedizinische Überwachung von ARDS im Mausmodell als Grundlage neuer therapeutischer Ansatzpunkte

Abstract

Das akute Atemnotsyndrom (ARDS) stellt mit seiner heterogenen Ätiologie die wissenschaftliche und medizinische Forschung seit über 50 Jahren vor die Herausforderung, geeignete Biomarker für standardisierte Therapien zu identifizieren. Kohortenstudien ermöglichen uns Einsicht in die klinische Realität, sind jedoch geprägt durch unterschiedliche individuelle Einflussfaktoren, die unkontrollierte Variablen darstellen. So ist die Evaluation von einheitlichen Indikatoren erschwert. Tiermodelle erlauben ein kontrolliertes Umfeld, wobei in der Vergangenheit überwiegend junge männliche Mäuse in präklinischen Studien verwendet wurden, sodass demographische Variablen wie Alter und Geschlecht weitgehend unberücksichtigt blieben. Daraus ergab sich folgende Forschungsfrage: Gibt es alters- als auch geschlechtsspezifische Unterschiede in der Manifestation eines ARDS? Unter Verwendung von jungen (2-3 Monate) und alten (15-18 Monate) Mäusen beider Geschlechter sollten die äquivalenten humanen Altersgruppen von 19-21 Jahren sowie 42-78 Jahren widergespiegelt werden. Durch eine intratracheale Applikation von Lipopolysaccharid (LPS) wurde eine akute Lungenschädigung induziert, welche für 6 h visuell begutachtet und anschließend für 1 h kontinuierlich respiratorisch und kardiovaskulär in einer Mausintensivstation (MICU) überwacht wurde. Eine Kombination aus histologischen, physiologischen, zellbiologischen sowie molekularen Analysen, einschließlich BGA, qPCR, Proteomics, ELISA und FACS, ermöglichte ein umfassendes Bild des immunologischen Profils der demographischen Gruppen. Junge Mäuse entwickelten eine akute Lungenschädigung mit stabilen pathophysiologischen Parametern, wohingegen die alten Mäuse eine schnelle systemische Reaktion mit Anzeichen einer Typ-B-Laktatazidose ausbildeten. Die alten Weibchen stellten hierbei die Hochrisikogruppe mit hoher Mortalitätsrate, aufgrund von Anzeichen einer dysregulierten, adaptiven Immunantwort mit begleitenden Hinweisen einer Hyperinflammation, geprägt von Il6 und Tnfα, dar. Ergänzend konnten geschlechtsspezifische Unterschiede in inflammatorischen und resolutionsassoziierten Antwortmustern durch FACS-, qPCR- sowie Proteomic-Analysen identifiziert werden. Die Ergebnisse ermöglichen die Einsicht in die verschiedenen geschlechts- und altersspezifischen immunologischen Parameter nach einer LPS-Exposition und können als Leitfaden für zukünftige Patientenstratifizierungen und für neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von ARDS dienen.